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Nat Biotechnol –精准 CRISPR-Cas噬菌体疗法将为重症感染患者带来福音

编辑：rootadmin

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治疗血液系统恶性肿瘤的化学药物常会引起骨髓功能抑制（bone marrow suppression）和胃肠道黏膜炎，并伴有肠道通透性增加。肠道细菌（包括大肠杆菌）从胃肠道易位是血流感染的常见原因。肠道细菌引起血流感染导致的死亡率为15-20%。为减少感染，血液中中性粒细胞数量低的患者在治疗前通常会服用氟喹诺酮类抗生素药物。然而肿瘤患者服用氟喹诺酮类药物不仅会产生副作用，还会造成细菌耐药性的增加。

为了解决血液肿瘤患者对新型预防药物的迫切需求，一个由国际科学家组成的团队开发出了第一个基于CRISPR技术的候选药物，可精准靶向大肠杆菌，并维持肠道微生物菌群的平衡。该成果与2023年5月4日发表于《Nature Biotechnology》。该药物已进入临床试验阶段（NCT05277350）。

随着合成生物学的广泛应用，该团队利用CRISPR技术设计研发了四种可精准杀死目标细菌的噬菌体。DTU Biosustain教授、SNIPR Biome的联合创始人、论文的第一作者Morten Otto Alexander Sommer表示：“我们认为，这种具有特性的窄谱性药物可能非常有用，特别是对于血癌患者，及其他难以用现有抗生素治疗的患有严重感染的病人。”这项工作是与JAFRAL（斯洛文尼亚）、JMI Laboratories（美国）和威尔·康奈尔医学院传染病科（Division of Infectuous Diseases at Weill Cornell Medicine）的科学家合作完成的。

SNIPR001的研究过程：首先，采用野生型噬菌体对一系列大肠杆菌菌株进行筛选。然后，对具有抑制大肠杆菌活性的噬菌体进行尾丝和CRISPR–Cas防御系统改造进而创建CAP（CRISPR–Cas-armed phages）。在不同的宿主内测试CAP的有效性和CMC（chemistry, manufacturing and control）特异性。SNIPR001由四种互补的CAP组成，是一种新型的精准抗生素，可选择性地靶向大肠杆菌，以预防血液肿瘤患者中由中性粒细胞减少症引起的菌血症。

制备靶向大肠杆菌的噬菌体

该团队从废水、噬菌体库及商业化噬菌体制品中筛选获得了162种野生型溶解性噬菌体（能杀死特定细菌的病毒）库。他们发现其中8种噬菌体有望靶向大肠杆菌，并通过基因编辑对这些噬菌体进行了改造，以提高它们靶向大肠杆菌的能力。其中4种噬菌体（被命名为SNIPR001）混合使用，可非常有效地靶向生物膜中的大肠杆菌，其效率超过了野生型噬菌体。此外，他们还证明了这种噬菌体混合物在小鼠和小型猪的肠道中耐受反应良好，并减少了大肠杆菌的出现。SNIPR001当前处于临床试验阶段，已获得了美国食品药品监督管理局的快速通道（加快审查）认可。SNIPR001由四个互补的CAP组成，是一种新型精准抗生素，可选择性地靶向大肠杆菌，以预防血液肿瘤患者中出现的粒细胞减少（白细胞水平过低）而引起的菌血症。

162株野生型噬菌体的筛选

这一新进展为血癌患者带来福音。化疗会造成患者骨髓造血功能受抑制和肠道炎症。后者增加了肠道的渗透性，使肠道中的细菌进入血液循环系统。这两种副作用使得患者容易感染像大肠杆菌这样的细菌。处于风险中的患者（即白细胞计数较低的患者）在接受化疗之前需接受抗生素治疗，但在某些情况下，E. coli对常用抗生素具有很强的耐药性。此外，抗生素本身也有一些副作用，在某些情况下会减弱癌症治疗的效果。

“我们需要更多样化的治疗方案，可以针对导致感染的细菌，以避免副作用，并且不会加剧抗生素耐药问题。”Morten Otto Alexander Sommer表示。

近年来，由于抗生素耐药性的不断增加，研究人员开始回顾利用噬菌体治疗细菌感染的研究。在广泛使用抗生素之前，噬菌体在前苏联已被广泛使用和研究。但几乎没有临床试验，且结果并不能令人信服。

“通过CRISPR等新兴技术，使用噬菌体治疗感染已经成为一种可行的途径。正如我们的研究结果所示，可通过基因工程增强野生型噬菌体的溶菌效果。我希望这种方法也能为针对耐药病原体的新抗菌药物提供蓝图，”Morten Otto Alexander Sommer表示。

CRISPR、噬菌体和噬菌体疗法

CRISPR技术是科学家编辑细胞DNA序列的一种方法。它基于细菌自我保护的自然防御机制。CRISPR技术使用一种叫做Cas9的分子，它的工作原理就像一把剪刀，可以在特定的位置切割DNA。切割后，DNA可以被修复，或者可以添加新的片段。科学家利用这个工具来创建基因编辑的生物，探索治疗遗传疾病的新方法，并深入了解基因调控的分子机制。

噬菌体是可以杀死特定细菌的微小病毒。它们分布在地球上的各个角落，并帮助调节细菌种群和营养循环。它们感染并杀死细菌，当细菌死亡时，会向环境中释放营养物质。

利用噬菌体治疗细菌感染，被称为噬菌体疗法。科学家们鉴定并分离可以杀死特定细菌菌株的噬菌体，并利用噬菌体来治疗由该菌株引起的感染。

与抗生素相比，噬菌体疗法具有一定的优势，例如，能够针对特定的细菌而没有副作用，可减少抗生素耐药性。

抗生素治疗对微生物群具有有害影响，并导致抗生素耐药性的出现。为了针对临床相关的大肠杆菌开发噬菌体疗法，我们筛选了162种野生型噬菌体的文库，识别出8种广泛覆盖大肠杆菌、对细菌表面受体具有互补结合并且能够稳定携带插入序列的噬菌体。对筛选出的噬菌体进行尾丝和CRISPR-Cas机制的改造，以便特异性靶向大肠杆菌。我们的研究表明，改造后的噬菌体可以靶向生物膜中的细菌，减少了耐噬菌体的大肠杆菌的出现，在混合培养实验中其溶菌效果超出野生型噬菌体。其中最具互补性的四种噬菌体组合被称为SNIPR001，该组合在小鼠模型和迷你猪中表现良好，并且比其各组分单独使用更有效地减少了小鼠肠道中的大肠杆菌的含量。SNIPR001正在进行临床开发，将用于选择性杀死导致血液癌症患者致命感染的大肠杆菌。